圖片來源：國家藥品監督管理局官網

國家藥監局綜合司公開征求《關於加強委托生產藥品上市許可持有人監管工作的通知（征求意見稿）》意見

為全麵落實藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）質量安全主體責任，加強委托生產持有人監督管理，國家藥監局組織製訂了《關於加強委托生產藥品上市許可持有人監管工作的通知（征求意見稿）》（見附件）。現向社會公開征求意見。

請於2023年6月23日前將有關意見通過電子郵箱反饋至yaopinjianguan-2@nmpa.gov.cn。

附件：《關於加強委托生產藥品上市許可持有人監管工作的通知（征求意見稿）》

國家藥監局綜合司

2023年5月24日

（征求意見稿）

為全麵落實藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）質量安全主體責任，針對性加強委托生產持有人監督管理，在要求全麵落實《藥品上市許可持有人落實藥品質量安全主體責任監督管理規定》（以下簡稱《持有人監管規定》）的基礎上，國家藥監局組織製定了《委托生產藥品上市許可持有人現場檢查指南》（以下簡稱《檢查指南》，附後）用於指導對委托生產持有人的監督檢查，現予印發。有關工作要求通知如下：

一、嚴格委托生產的許可管理

（一）根據《藥品管理法》規定，持有人是指取得藥品注冊證書的企業或者藥品研製機構等。申請人擬從事委托生產、申請辦理藥品生產許可證（以下簡稱B類許可證）或者申請B類許可證許可事項變更的，各省級藥品監督管理部門應當按照《藥品生產監督管理辦法》（國家市場監督管理總局令第28號）、《國家藥監局關於實施新修訂〈藥品生產監督管理辦法〉有關事項的公告》（2020年第47號），嚴格審核申請材料，嚴格審核受托方所在地省級藥品監管部門出具的藥品GMP符合性檢查告知書以及同意受托生產的意見。受托方所在地省級藥品監管部門可以在風險研判的基礎上，依據對同一劑型或者同一生產線的檢查結果出具GMP符合性檢查告知書。

（二）各省級藥品監督管理部門應當按照《藥品生產監督管理辦法》《持有人監管規定》《檢查指南》規定，對申請人開展現場檢查，重點檢查申請人關鍵崗位人員配備情況、質量管理體係建設情況和對受托生產的管理情況等內容，確認申請人具備履行藥品質量安全主體責任的能力，符合規定的方可批準藥品生產許可證的核發或者相關變更。

（三）擬申報注冊的產品尚未取得上市許可的，省級藥品監督管理部門應當通過事前溝通等方式，指導申請人在完成支持藥品上市注冊的藥學、藥理毒理學和藥物臨床試驗等研究，確定質量標準，完成商業規模生產工藝驗證，並做好接受藥品注冊核查檢驗的準備後，再提出藥品生產許可證的核發申請或者增加生產範圍的申請。申報注冊的產品未能取得上市許可的，省級藥品監督管理部門依法撤銷藥品生產許可證，或者核減相關生產範圍。

二、強化委托生產的質量管理

（四）持有人應當設立職責清晰的管理部門，配備與藥品生產經營規模相適應的管理人員，按規定建立覆蓋藥品生產全過程的質量管理體係。委托生產無菌藥品的，持有人的質量負責人、質量受權人應當具有至少五年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，其中至少三年無菌藥品生產和質量管理經驗。

（五）中藥注射劑、多組分生化藥的持有人應當具備自行生產能力；鼓勵生物製品（疫苗、血液製品除外）持有人具備自行生產能力。產能不足、需要增加委托生產地址的，應當嚴格按照藥品上市後變更管理辦法的規定辦理。

（六）生物製品（疫苗、血液製品除外）、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產的，持有人要建立覆蓋生產用原料（包括生物材料、中藥材、中藥飲片、中藥提取物、動物來源的原材料等）等環節的全過程質量管理體係；持有人要每年對生產用原料的供應商進行現場審核，涉及多場地生產的，應當確保各場地生產用原料的產地、來源、供應商和質量標準等一致；持有人應當對關鍵物料、中間產品（原液）、成品開展定期抽樣檢驗，原則上每生產10批次，關鍵物料、中間產品（原液）、成品至少抽樣檢驗1批次。每半年生產不足10批次的，關鍵物料、中間產品（原液）、成品要抽樣檢驗1批次；相關要求應當在質量協議中明確。

生物製品（疫苗、血液製品除外）、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產的，持有人要根據生產規模，選派具有相關領域生產質量管理工作經曆、熟悉產品生產工藝和質量控製的人員入駐受托生產企業，對產品生產管理、質量管理進行現場指導和監督，確保生產工藝、質量標準等要求落實到位。派駐人員相關職責應當在質量協議中予以明確。

（七）持有人應當不斷完善質量管理體係，提升全過程質量管理水平；鼓勵多組分生化藥的持有人自建生產用原料基地，加強對人或者動物來源原材料的生產過程控製；鼓勵中藥注射劑生產企業使用符合中藥材生產質量管理規範（GAP）要求的中藥材，保證生產用原料的質量安全和穩定供應。

（八）持有人應當對原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的進廠檢驗嚴格管理，並對製劑產品的出廠放行前檢驗加強管理，對藥品生產企業出廠放行的藥品檢驗結果和放行文件進行審核，必要時，持有人可對受托方的藥品生產記錄、檢驗記錄、偏差調查進行審核。持有人可以委托製劑品種的受托生產企業進行檢驗，但應當對受托方的檢驗能力進行現場考核，必要時對批檢驗記錄進行審核，並開展實驗室能力比對或檢驗數據比對等驗證工作。對於同一生產線生產其他產品的，持有人應當排查交叉汙染風險，必要時根據風險評估情況設置相關檢驗項目。原則上，持有人不得再委托第三方檢驗；但特殊檢驗項目、檢驗項目涉及專業檢驗設備且設備使用頻次較少的，可以委托具有資質的第三方檢驗機構進行檢驗；持有人應當對第三方檢驗機構資質和能力進行審核，與之簽訂委托檢驗協議，並向持有人所在地省級藥品監督管理部門報告。

三、強化對委托生產持有人的監督檢查

（九）各省級藥品監督管理部門應當加強政策宣貫，督促本行政區域內的委托生產持有人對照《持有人監管規定》和本通知要求開展全麵自查。自查重點包括：覆蓋藥品研製、生產、經營、使用全過程的質量管理體係的建立情況，組織機構建立健全情況，按規定配備關鍵崗位人員情況；對受托生產企業的質量管理體係定期審核情況；培訓管理製度、年度報告製度、藥物警戒製度、藥品追溯製度等建立實施情況；結合產品風險，定期組織回顧分析情況，定期組織自檢或內審情況。

（十）各省級藥品監督管理部門應當對照《持有人監管規定》和本通知要求組織開展監督檢查，其中對生物製品（疫苗、血液製品除外）、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產的持有人，每年實施全覆蓋檢查。檢查重點包括：組織機構建設及關鍵崗位人員設置情況；生產企業按照批準的處方和工藝組織生產情況；委托生產持有人對受托生產企業質量管理體係的定期審核等工作執行情況；上市後變更控製體係建立情況、變更管理情況；共線生產風險評估和清潔驗證情況；對委托生產品種重大偏差和檢驗結果超標調查處置情況；藥品追溯、年度報告、藥物警戒等工作開展情況。各省級藥品監督管理部門應當對受托生產企業接受持有人現場審計的情況進行檢查，督促受托生產企業開放相關場所或者區域，配合持有人對相關設施設備的審計核查，提供真實、有效、完整的文件、記錄、票據、憑證、電子數據等相關材料。

（十一）各省級藥品監督管理部門應當監督委托雙方按照國家藥監局發布的藥品委托生產質量協議指南有關要求，簽訂質量協議並嚴格履行協議約定的責任，確保法定義務和相應質量管理規範要求得到有效落實。嚴禁持有人（申請人）通過質量協議向受托生產企業轉移依法應當由持有人履行的義務和責任。

各省級藥品監督管理部門要積極引導、鼓勵委托生產藥品持有人購買商業保險，保證持有人具備與產品的風險程度、市場規模和人身損害賠償標準等因素相匹配的責任賠償能力。

此外，各省級藥品監督管理部門要加強持有人關鍵崗位人員的培訓和考核，督促持有人提升持續合規能力和質量管理水平。

（十二）委托雙方不在同一個省（自治區、直轄市）的，相關省級藥品監督管理部門要加強協同配合，加強檢查、抽檢、監測、處罰等監管信息互聯互通，實現監管有效協同。持有人所在地省級藥品監督管理部門負責對持有人的日常監管；對跨省委托生產品種的監督檢查及抽查檢驗，可商請受托生產企業所在地省級藥品監督管理部門協助開展抽樣、檢驗。持有人所在地省級藥品監督管理部門可以單獨對受托生產企業開展延伸檢查，也可以與受托生產企業所在地省級藥品監督管理部門開展聯合檢查，或者商請受托生產企業所在地省級藥品監督管理部門開展現場檢查。受托生產企業所在地省級藥品監督管理部門負責受托生產企業的日常監管，並配合開展延伸檢查或者聯合檢查。

四、其他事項

（十三）本通知中關於生產許可證核發及委托檢驗的相關要求除適用於委托生產藥品上市許可持有人外，也適用於其他類型持有人及生產企業。

（十四）各省級藥品監督管理部門要落實屬地監管責任，堅持風險管理理念，針對本行政區域內持有人和受托生產企業及相關品種特點，科學製定檢查計劃，提升檢查針對性。要將藥品生產許可、監督檢查、違法行為查處等監管信息納入到藥品安全信用檔案。

委托生產情況與上述要求不一致的，省級藥品監督管理部門應當督促持有人限期整改，限期整改不到位的依法撤銷藥品生產許可證，或者核減相關生產範圍；發現產品存在質量安全隱患的，應當依法及時管控風險；發現違法違規行為的，應當依據《藥品管理法》《藥品生產監督管理辦法》等法律法規嚴肅查處。

（十五）針對持有人開展檢查的，檢查報告應當覆蓋《持有人監管規定》和本通知所附《檢查指南》的相關要求。對現場檢查報告各省級藥品監督管理部門要定期組織抽查審核，對報告內容的完整性、缺陷等級評定的準確性等開展評價，不斷提升檢查報告質量，促進本行政區域內各檢查機構工作的規範性和一致性。

（十六）各相關單位應當按照有關要求，及時更新藥品品種檔案信息。涉及跨省變更持有人的，原持有人所在地省級藥品監督管理部門應當在轉移工作完成後30個工作日內，將涉及該品種的曆次變更的備案、報告等結果數據彙集至國家藥品監管數據共享平台，並關聯至藥品品種檔案，以便轉入地省級藥品監督管理部門查閱使用，確保依據最新的批準信息實施監管。

（十七）本通知自2023年 月 日起執行。原委托生產有關規定與本通知不一致的，按照本通知執行。

附：《委托生產藥品上市許可持有人現場檢查指南（征求意見稿）》

附件：《關於加強委托生產藥品上市許可持有人監管工作的通知（征求意見稿）》.docx