《基於人用經驗的中藥複方製劑新藥臨床研發指導原則（征求意見稿）》

一、概述

 中藥複方製劑一般來源於中醫臨床實踐，具有傳統中醫藥理論的支持和指導，是在總結個體用藥經驗的基礎上，在臨床實踐當中逐步明確適用人群、用藥劑量、療效特點和臨床獲益，形成固定處方，研發製成適合群體用藥的中藥新藥。為促進中藥傳承精華、守正創新，加快構建“中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合的中藥注冊審評證據體係”（以下簡稱“三結合”審評證據體係），引導中藥複方製劑基於中藥的研發規律和特點開展新藥研發，製定本指導原則。中醫藥理論是中藥複方製劑在臨床遣方用藥的重要依據，主要體現組方對擬定功能主治的中醫藥理論的合理性解釋，即“理法方藥”的合理性，擬研發的中藥複方製劑應當有中醫藥理論的支持。人用經驗是中藥複方製劑在臨床用藥過程中積累的對其適用人群、用藥劑量、療效特點和臨床獲益的認識和總結。獲取人用經驗的過程即為逐步探索明確中藥複方製劑有效性、安全性以及臨床獲益的過程，也是中藥複方製劑研發過程中的重要階段，其研究可貫穿研發全過程。臨床試驗應當結合上述中醫藥理論依據和人用經驗的總結，對尚未明確的有效性、安全性問題開展研究，可根據需要采用不同的研發策略和靈活多樣的試驗設計。

中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合形成支持中藥複方製劑上市注冊申請的證據體係。中藥複方製劑新藥研發應以患者為中心、以臨床價值為導向、體現中醫藥的作用特點、發揮中醫藥的臨床優勢，以病證結合、專病專藥或證候類中藥等多種方式開展，明確患者的臨床獲益。本指導原則側重闡述人用經驗的收集以及如何基於人用經驗產生支持監管決策的證據。隨著相關法規的更新和實踐經驗的積累，本指導原則也將隨之更新與完善。

二、一般原則

本指導原則所討論的人用經驗為：具有中醫藥理論支持的中藥複方製劑在臨床實踐過程中，處方藥味（基原、藥用部位、炮製）及其用量、製備工藝基本明確後，經較長時間和/或較大人群範圍臨床使用所積累的信息，包括處方來源（和演變）、關鍵藥學資料、臨床使用情況、臨床實踐數據、以及與其相關的其它臨床研究數據等，用於支持中藥複方製劑新藥的研發決策或注冊申請。

除已獲批準的製劑（如醫療機構中藥製劑）外，其製備工藝應為能夠反映中醫臨床實踐實際情況的傳統工藝。

人用經驗研究貫穿中藥複方製劑新藥研發的全過程， 可通過預先的設計，將中醫臨床診療實踐過程中產生的信息進行合理利用，為研究者製定藥物研發策略提供支撐，為製定非臨床研究及臨床研究方案提供參考。

 如人用經驗滿足數據治理與評估的相關要求，並具備對人用經驗數據的合理與充分的分析以及正確的結果解釋， 可作為支持注冊申請的證據。基於人用經驗的中藥複方製劑的新藥研發，可通過人用經驗初步確定臨床獲益、適用人群、用藥劑量、療效特點等，通常不需要開展非臨床藥效學研究。如需開展臨床試驗，應根據處方特點及人用經驗的支持情況合理設計後續臨床試驗，可采用隨機對照的臨床試驗設計， 也可采用實用臨床試驗（PCT）等真實世界研究設計方法。

根據中藥複方製劑不同的申報類別和人用經驗情況， 可選擇不同的中藥新藥研發路徑。在實際應用過程中，申請人可根據具體品種情況，與藥審中心進行溝通交流。

三、適用範圍本指導原則適用於基於人用經驗的中藥複方製劑的新藥臨床研發，如 1.1 類中藥複方製劑、改良型新藥 2.3 類和3.2 類其他來源於古代經典名方的中藥複方製劑。對於變更適用人群範圍或用法用量等情形，也可參照本指導原則。

四、人用經驗信息

根據前述人用經驗的定義，人用經驗信息主要包括以下內容：

（一）處方來源與演變中藥複方製劑的處方來源與演變包括處方的來源、所依 據的中醫藥理論基礎，處方藥味藥量、劑型、功能主治範圍、 適用人群、用法用量、療程、是否含有毒性藥味或含有中藥 配伍禁忌等信息。如果處方是基於古代經典名方加減化裁的， 還應提供相應的變化及其依據。更具體的內容和要求參見《中藥新藥複方製劑中醫藥理論申報資料撰寫指導原則（試行）》。

（二）關鍵藥學資料包括但不限於：處方藥味（如基原、藥用部位、炮製方法等）、劑型和製備工藝及其變更演變（如果有）情況，相關內容參見相關指導原則。

（三）臨床使用情況中藥複方製劑從原始方劑到申報製劑的整個臨床使用情況包括：臨床使用的醫療機構（名稱、等級、地域）、起始年月、科室、人數、劑次、不良反應情況等。如果在非醫療機構使用，要說明其使用的具體情況；如果存在臨床使用中斷情況，應說明其原因。

（四）臨床實踐數據

臨床實踐的原始數據主要來源於醫院信息係統及病案庫等原始記錄數據，包括結構化和非結構化數據，數字化或非數字化的病曆記錄。臨床實踐的數據還可以來源於既往開展的臨床研究。

1. 病曆記錄數據病曆記錄數據是最主要的臨床實踐數據來源。目前的病曆記錄絕大多數使用的是電子病曆，但也有可能是紙質病曆記錄形式。無論何種形式，都需要經過數據治理才能達到後續分析的要求，並符合注冊申報的遞交標準。一般而言，門診和急診病曆記錄的信息量較少，院外數據缺失較多，特別是臨床結局變量，直接影響到個體病例縱向數據的完整性。此類數據用於臨床研究應非常慎重。

2. 臨床研究數據對於既往針對中藥複方製劑開展的臨床研究，無論是前 瞻性或回顧性觀察性研究，還是隨機對照臨床試驗，其數據 質量通常優於醫療實踐中的病曆記錄。針對同一中藥複方製 劑開展的臨床研究可能有多項，而且研究類型也可能有多種， 例如有回顧的也有前瞻的研究，有觀察的也有幹預的研究等。如果這些研究沒有執行統一的數據標準，或所采用的標準不 符合注冊研究的要求，需要先對來源於這些研究的數據進行統一和規範的治理，才可能適用於後續的以注冊上市為目的的數據分析。此外，這些研究數據應可溯源到原始的病曆記錄，或可溯源到所開展項目獨立收集並錄入的源數據庫。

3. 研究報告的彙總數據對來源於同一中藥複方製劑開展的多項臨床研究的彙總數據，即從研究報告摘錄的彙總統計量而非個體層麵的數據，如果計劃采用合並分析的方法（如 meta 分析）形成臨床證據，應謹慎，因為：

① 基於個體層麵數據的 meta 分析較基於彙總統計量的 meta 分析更為可靠；

② 同一中藥複方製劑開展的臨床研究數量通常不多，對彙總統計量做 meta 分析的意義不大；

③ 對於不同研究類型，或相同研究類型但采集的變量及其時間點等有較大差異的情況，不宜進行 meta 分析；

④ 來源於同一中藥複方製劑臨床研究的多篇文獻，很可能存在研究數據重複使用的情況，這將影響分析結果的準確性和可靠性。鑒於此，建議盡可能基於個體層麵數據進行適當的合並分析。

五、基於人用經驗的中藥複方製劑新藥臨床研發策略

（一）概述遵循“三結合”審評證據體係，在有充分的中醫藥理論支持的前提下，基於人用經驗的臨床研發策略如圖 1  所示。根據研究數據獲取的時間，本指導原則將研究分為基於既往人用經驗數據的臨床研究和前瞻性研究兩類。既往的人用經驗數據，可以是來自病曆記錄的原始數據，也可以是來自以前開展的臨床研究數據，這些研究可能是回顧性或前瞻性觀察性研究，或回顧前瞻性觀察性研究，還可能是隨機對照臨床試驗（RCT）或實用臨床試驗（PCT）。對於既往數據，無論是病曆記錄的原始數據，還是開展不同臨床研究所獲得的數據，都應經過統一的數據治理使其滿足分析的要求。前瞻收集的數據均來自前瞻性研究，包括隨機對照臨床試驗、實用臨床試驗和前瞻性觀察性臨床研究。

圖 1 基於人用經驗的中藥複方製劑臨床研發策略示意圖** 

“現在”的分界點：路徑①和③為獲得臨床試驗許可的時間；路徑②和④為獲得臨床研究許可的時間，或與監管機構溝通交流達成共識後的時間；路徑⑤為提出上市申請的時間；路徑⑥和⑦為與監管機構溝通交流達成共識後的時間。既往獲得的數據和前瞻收集的數據以“現在”為分界點區分，根據申報的類別不同，“現在”可能是提出上市申請的時間，或臨床研究（包括臨床試驗和真實世界研究）許可的時間，或與監管機構溝通交流達成共識後的時間（見下圖注釋）。

        1.基於人用經驗獲得的證據支持新藥上市大致分為直接支持上市和為後續臨床研究奠定基礎兩種情況。基於人用經驗獲得的證據支持新藥上市或變更對於既往獲得的人用經驗數據，通過良好的研究設計、規範的數據治理和充分合理的統計分析，如果在擬定的功能主治範圍及用法用量內，分析結果能夠提供充分的有效性和安全性證據，可與藥品監管機構溝通後，直接作為支持產品上市的關鍵性證據，如圖 1 中 3.2 類其他來源於古代經典名方的中藥複方製劑的研發路徑⑤。

2. 基於人用經驗進一步開展臨床研究支持新藥上市如果上述基於人用經驗的研究結果對藥物的有效性和安全性支持證據尚不充分，不能完整準確地回答支持上市的科學問題，則需要進一步開展臨床研究，以獲取更充分的臨床證據支持新藥上市。如果將人用經驗用於支持後續的臨床研究設計，可以通過對人用經驗數據的分析，為研究設計確定一些關鍵要素提供依據，如適用人群和功能主治範圍、藥物的用法用量、主要終點、觀察期和隨訪節點、樣本量估計所需的具體參數或效應量參數等。不僅如此，如果人用經驗數據質量較好，並有一定的數量，其分析結果可與後續的臨床研究結果同時作為監管決策的證據。後續開展的臨床研究采用的研究類型，應根據項目的具體情況而定。

例如，如果人用經驗數據滿足真實世界數據的適用性要求，且研究結果積極或顯示較明確的積極趨勢，則後續可以直接開展確證性隨機對照臨床試驗，或實用臨床試驗；否則，後續仍需先開展探索性臨床研究，這種探索性研究可以是幹預性的，也可以是觀察性的，再在此基礎上評估是否進一步開展確證性臨床試驗。需要指出，如果沒有前期基於人用經驗的研究基礎，中藥複方製劑的臨床研發仍然要遵循常規路徑。以下根據申報類別分別闡述不同的研發路徑。需要強調， 圖 1 所示的研發路徑並不代表所有可能的研發路徑，申辦方可以就研發策略與監管機構充分溝通交流。

（二）1.1 類中藥複方製劑路徑①~④主要針對 1.1 類中藥複方製劑。

路徑①：無任何人用經驗基礎，遵循常規臨床試驗路徑， 即按照探索性和確證性的隨機對照臨床試驗順序開展臨床研究。

路徑②：基於既往人用經驗數據的臨床研究所獲得的證 據較弱，但可以為後續臨床研究設計提供依據，後續臨床研究需先行探索性研究（可以是幹預性的，也可以是觀察性的），再行確證性 RCT。

路徑③：人用經驗數據滿足真實世界數據的適用性要求， 且研究結果積極或顯示較明確的積極趨勢，後續可以直接開 展確證性 RCT。

路徑④：人用經驗數據滿足真實世界數據的適用性要求， 且研究結果積極或顯示較明確的積極趨勢，後續可以直接開 展確證性 PCT。

（三）3.2 類其他來源於古代經典名方的中藥複方製劑路徑⑤~⑦主要針對 3.2 類其他來源於古代經典名方的中藥複方製劑。

路徑⑤：基於既往人用經驗數據的臨床研究所獲得的證據支持注冊。

路徑⑥：根據前瞻性研究所獲得的證據支持注冊。前瞻性研究可以是幹預性的，也可以是觀察性的。

路徑⑦：基於既往人用經驗數據的臨床研究所獲得的證據尚不充分，需要通過前瞻性研究增加證據強度支持注冊。

（四）2.3 類及上市後變更中藥複方製劑對於 2.3 類及變更適用人群範圍或用法用量等，既可以參照 3.2 類也可以參照 1.1 類的研發路徑開展相關研究。如果基於既往人用經驗數據的臨床研究可以提供充分的臨床獲益證據，可以選擇 3.2 類的研發路徑⑤支持藥物上市。

例如，對於某些超說明書使用的功能主治、適用人群或用法用量的情況，如果既往積累了較豐富的且質量較高的人用經驗數據，經恰當分析可以提供較充分的臨床證據，圖 1 中 3.2 類的研發路徑⑤是可以選擇的路徑之一。如果基於既往人用經驗的臨床證據不充分，或沒有既往的人用經驗數據，需采用 1.1 類或 3.2 類的其它路徑。其它路徑的不同之處主要有兩點：一是基於既往人用經驗數據的臨床研究能為後續臨床研究提供多少支持，支持力度越大，後續研究的路徑選擇越多，研究設計的可靠性越高。二是前瞻性研究類型的不同選擇，前期研究基礎不好時，需要做探索性研究，如果基礎非常好，也可以直接進行確證性研究；前瞻性研究多采取幹預性研究，但如前述，某些情況下也可以采用觀察性研究。

六、人用經驗臨床實踐數據的治理與評估基於人用經驗的中藥臨床研發，其臨床數據通常是既往獲得的，無論其源於病曆記錄，還是源於之前開展的相關臨床研究。由於這類數據往往存在不完整、數據的標準/模型和描述方法不統一等問題，難以直接成為滿足研究目的的分析數據，必須經過規範的治理過程，使其滿足產生臨床證據所需的要求，並符合數據的遞交標準。

（一）數據治理既往臨床數據的治理主要包括但不限於：數據安全性（脫敏）處理、數據提取（含多個數據源）、數據清洗（邏輯 核查及異常數據和缺失數據的處理等）、數據轉化（數據標準、通用數據模型、歸一化、自然語言處理、醫學編碼、衍生變 量計算等）、數據傳輸和存儲、數據質量控製等若幹環節。

（二）數據質量評估既往臨床數據的質量評估一般分為兩個步驟。首先是初步評價源數據是否滿足基本分析要求，主要評估數據的使用是否符合倫理審查法規要求和數據安全與隱私保護要求、數據是否可及、關鍵變量（如結局變量、暴露/幹預變量、人口學變量和重要的協變量等）的完整性，以及能否保證經治理後有足夠的樣本量。其次是評估經治理數據的適用性，主要從相關性和可靠性兩方麵進行評價。相關性重點關注關鍵變量的覆蓋度、暴露/幹預和臨床結局定義的準確性、目標人群的代表性和多源異構數據的融合性；可靠性主要包括數據的完整性、準確性、透明性、質量控製和質量保證等幾個方麵。數據治理和質量評估的詳細要求可參閱《用於產生真實世界證據的真實世界數據指導原則（試行）》，有關數據遞交標準可參閱《藥物臨床試驗數據遞交指導原則（試行）》。

七、基於人用經驗的臨床研究設計如第五章研發策略所述，可根據獲取臨床數據時間節點的不同進行研究設計，分為基於既往人用經驗數據的臨床研究設計和基於前瞻收集臨床數據的前瞻性研究設計。

（一）基於既往人用經驗數據的臨床研究設計

1. 研究目的首先要明確研究目的，圍繞目標人群、治療或暴露以及效應指標，闡述臨床研究所要回答的科學問題。除了主要目的外，也可以設定次要目的和探索性目的。

2. 目標人群和臨床定位臨床研究的目標人群和臨床定位應符合中醫藥理論和中醫藥診療實際，並與研究目的相一致。入排標準的設定視研究目的而定，如果希望藥物有更廣的適應人群，可適當放寬入排標準；如果更關注的是研究結論的確證性，入排標準可相對嚴格。研究人群所依據的診斷標準（如果有）應給予詳細描述，或交代出處。應充分考慮中藥的療效特點和優勢進行臨床定位，明確其功能主治範圍。

3. 對照的選擇基於人用經驗的臨床研究通常選擇陽性對照或標準治療對照，應關注研究中藥與對照藥物功能主治的可比性，如果選擇陽性對照，應是目前臨床實踐中公認的療效明確的治療方法或治療策略。如果既往開展了嚴格規範的以安慰劑為對照的隨機臨床試驗，也可用於支持監管決策的證據。

4. 結局變量及其它研究變量的確定結局變量（指標）通常分主要終點和次要終點，主要終點的確定是研究設計的核心問題，應與其臨床定位相對應， 采用公認的結局指標或其替代指標，包括對疾病痊愈或進展延緩、病情或症狀改善等。同時，應重視患者關注的臨床結局評估（Clinical Outcome Assessment，COA）指標的使用， 如患者報告結局（Patient-Reported Outcome，PRO）等，具體內容可參考《患者報告結局在藥物臨床研究中應用的指導原則》。應盡可能地收集與研究直接或間接相關的變量（指標），除研究變量（指標）外，至少還應包括：治療/暴露組別、人口學資料、病史、治療方案（劑型、用法用量、療程等）、合並治療、各類檢查、各個變量采集的時間點等，並在上述變量基礎上定義對臨床結局可能產生影響的重要基線變量。

5. 數據來源與治理計劃應初步擬定數據來源，詳細製定數據治理計劃，如果數據治理計劃內容較多，也可以方案的附件形式呈現。

6. 統計分析計劃應詳細製定統計分析計劃，如果統計分析計劃內容較多， 也可以方案的附件形式呈現，但必須與方案同步確定。分析 計劃應重點闡述主要分析的統計假設和分析模型。

       樣本量估計由於涉及因果推斷，需要考慮主要分析模型中協變量的個數及其與治療/暴露因素的關聯性，同時還要考慮經數據治理後的可用數據的比例。原則上，鼓勵在滿足研究所需的最低樣本量的基礎上，按照入排標準，盡可能地納入所有滿足條件的病例。原則上陽性對照組病例數應不少於研究組，或可以數倍於研究組。如果不是納入全部病例，則應明確納入病例的規則，如對全部病例進行隨機抽樣，或選取最近一段時期的病例。

7. 偏倚控製應充分考慮各種偏倚對研究結果可能造成的影響，並提出應對措施。對此，需要重點考慮數據選擇偏倚、混雜偏倚和結果驅動偏倚，其應對措施可體現於數據治理計劃和統計分析計劃，以及實施過程中相應的方案重大調整計劃。如果基於人用經驗的研究隻是為後續的臨床研究設計提供依據，其研究設計隻要能夠達到探索的目的即可。

（二）前瞻性臨床研究設計如果基於人用經驗的研究結果不足以支持中藥新藥上市，則需要進一步開展前瞻性臨床研究，以形成充分的臨床證據支持申請上市。對此，前期的研究結果可以為後續的研究設計提供依據（見前述第五章）。後續開展的臨床研究原則上應為幹預性前瞻性研究，如隨機對照臨床試驗、實用臨床試驗，或特殊情形的單臂試驗。關於隨機對照臨床試驗，無論是探索性的或者是確證性的，均可參照國際和國內相關指導原則。關於實用臨床試驗，其與隨機對照臨床試驗主要不同之處在於接近真實醫療實踐的程度。在設計上，實用臨床試驗應盡可能地接近真實醫療實踐，采用較寬泛的入排標準以使研究人群更具代表性；其幹預可以是標準的，也可以是根據診療常規實施的；一般應選擇陽性對照或標準治療對照，不鼓勵采用安慰劑對照；盡可能采用隨機設計，若實施困難也可以采用非隨機設計；盡可能采用盲法，但也接受基於實操因素考慮采用的開放設計。另外，實用臨床試驗的效應評價通常不局限於臨床有效性（efficacy），而更注重能夠體現中藥治療特色的整體效果（effectiveness），例如生存質量的改善等；其主分析應盡可能地控製潛在混雜因素的影響，特別是非隨機設計；還需充分考慮各種偏倚的影響和控製等。關於單臂試驗，多用於罕見病和危重疾病，應重點考慮試驗組與外部對照的可比性，以及偏倚（如選擇偏倚、幸存者偏倚等）的控製。外部對照可以是曆史對照，也可以是平行對照，鼓勵采用平行外部對照。如果采用目標值對照，目標值的確定應有充分依據。

八、基於人用經驗的臨床研究評價

（一）有效性評價中藥的有效性評價應能反映其臨床應用的特點，體現中藥療效的特色。鼓勵針對中藥治療的優勢病種和臨床定位， 研發和製定可以反映中藥臨床療效的、具有臨床價值的療效評價指標、評價工具和評價方法。若采用新工具、新方法評價療效，應提供其合理性、科學性依據，並說明其所反映的臨床意義和臨床獲益。

1. 人用經驗信息的充分性與臨床數據的適用性人用經驗信息應至少包含處方的來源和演變（如果有）、所依據的中醫藥理論、劑型和製備工藝及其變更（如果有）、以及臨床數據。如果有與其相關的其它臨床和/或非臨床數據， 也盡可能提供，如外部對照數據，基礎研究數據等。臨床數據的適用性評估應滿足相關性和可靠性要求，確保數據可追溯（參見《用於產生真實世界證據的真實世界數據指導原則（試行）》）。

2. 臨床研究方案合理性、完整性與執行的一致性臨床研究方案應科學合理，內容完整，具有可操作性， 且需要在研究開始前擬定。臨床研究方案除了要考慮一般設計原則，還應詳盡闡述偏倚的控製方法和措施、數據治理計劃及統計分析計劃。如果數據治理計劃和統計分析計劃不便在方案中詳細展開，可作為方案的附件呈現，但必須與方案同步。為保證研究的透明性，研究方案應事先在臨床研究注冊平台進行登記，如方案出現重大調整，也應在注冊係統上及時更新。在研究的實施過程中，應與方案保持一致。如果執行過程需要調整數據治理計劃而使目標分析人群的性質或數量有較大變動，或需要調整主要分析計劃，均屬於方案重大調整，需要重新經過倫理審查，並與監管部門溝通達成一致。這些也是保證研究透明性的必要措施。

3. 研究報告的整體性、正確性與充分性研究報告的整體性指主報告應充分展示申報藥物所依據的中醫藥理論、基於人用經驗的臨床證據和臨床試驗證據（如果有）。如果有已經完成的其它相關的獨立研究報告，也鼓勵提供。正確性主要是評價研究設計、數據分析方法以及分析結果的解釋是否恰當。充分性主要是評價所基於的人用經驗信息的完整性和適用性、研究的質量控製是否嚴格、研究過程（包括數據獲取和數據治理過程、數據治理計劃和統計分析計劃的變更）是否透明、不同假設下的分析結果是否穩健等。

（二）安全性評價安全性評價所涉及的人用經驗信息的充分性和數據適用性，以及研究方案的合理性與執行的一致性，與有效性評價類似。應詳盡報告中藥複方製劑臨床使用中出現的不良反應和嚴重不良事件，並進行相關分析。對風險信號的識別，應關注處方中是否含毒性或已知毒 性成分的藥味，或根據中醫藥理論提示可能存在協同增加毒 性的配伍。若非臨床研究中出現了相關的毒性反應，應根據 毒性反應的特點（包括靶器官、出現時間、劑量相關性、是 否可逆、是否存在種屬差異等），以及人體是否存在敏感的監 測指標等，結合人用經驗中的安全性情況，對適用人群承受 該風險的能力進行評估，為製訂相關風險控製措施提供依據， 以充分保障受試者/患者的安全。對於非危及生命性疾病長期 治療的安全性，建議參考 ICH E1 指導原則。

（三）獲益-風險評估綜合評估臨床研究的結果是否能夠回答該產品作為藥品上市的科學問題，包括但不限於：

①明確的功能主治範圍及符合功能主治特點的適用人群特征，如年齡、疾病嚴重程度、證候特點、存在使用風險的亞組人群等；

②明確的、符合臨床實際的用藥方法，包括劑量、療程等；

③明確的臨床應用優勢；

④能夠為患者帶來明確的臨床獲益，且獲益大於風險。

九、與監管機構的溝通為保證研究結論的可靠性，周密嚴謹的研究設計、項目實施過程中良好的質量控製（特別是數據質量控製）、正確的統計分析和合理的結果解釋是非常必要的。鼓勵申請人在研發的關鍵時點及時與監管機構溝通交流，如研究實施前，就數據的適用性和研究方案的合理性進行溝通；研究實施過程中，就方案的重大調整（如更改數據治理計劃或主要分析計劃）進行溝通。詳細內容可參照《基於“三結合”注冊審評證據體係下的溝通交流指導原則》。

同名同方藥研究技術指導原則（征求意見稿）

一、概述

根據《中藥注冊分類及申報資料要求》（2020年第68號），同名同方藥是指通用名稱、處方、劑型、功能主治、用法及日用飲片量與同名同方已上市中藥相同，且在有效性、安全性、質量可控性方麵不低於該已上市中藥的製劑。同名同方已上市中藥應當具有充分的有效性、安全性證據。同名同方藥的研發應以臨床價值為導向，促進中醫藥傳承精華，守正創新，高質量發展。鼓勵運用新技術、新方法提升藥品質量。同名同方藥的研發應避免低水平重複。為指導申請人開展同名同方藥的研究，製定本指導原則。申請人可就同名同方藥研發的問題與藥品審評中心進行溝通。本指導原則不適用中藥注射劑、中西複方製劑。

二、一般原則

1. 申請人應對同名同方已上市中藥的臨床價值進行充分評估。臨床價值評估的內容包括但不限於：臨床治療需求、處方組成、劑型、臨床定位的合理性、有效性、安全性、以及與同類品種比較的特點和優勢。臨床價值應有充分的證據支持。

2.同名同方藥的研發應選擇合適的同名同方已上市中藥作為對照藥。申請人應提供所選對照藥的有效性、安全性證據。同名同方藥有效性、安全性、質量可控性應不低於對照藥，應符合現行技術要求。

3.同名同方藥與對照藥相比，工藝變化不引起藥用物質基礎明顯改變的，可參照《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則（試行）》進行評估；工藝變化引起藥用物質基礎明顯改變的或難以評估的，應開展有效性、安全性研究。

4.同名同方藥的研發應加強藥材、飲片、中間體、製劑等全過程質量控製。鼓勵運用新技術、新方法提升藥品質量。

5.需結合對照藥的有效性、安全性證據和工藝、輔料變化，以及同名同方藥與對照藥在藥用物質基礎或吸收、利用的變化等情況，評估是否開展藥理毒理及臨床研究。

6.已上市中藥按現行技術要求評估，存在安全性擔憂、有效性證據不足的，同名同方藥的研發應開展相應的非臨床、臨床研究。

三、對照藥的選擇應科學合理選擇對照藥。所選擇對照藥應有充分的有效性、安全性證據，多個主治的均應有相應證據。同名同方已上市中藥存在多家生產，多個文號的情況，對照藥的選擇應考慮以下因素：

1.不同生產企業相同品種的功能主治、適用人群、用法用量、日用飲片量等內容可能存在差異，應選擇有相應證據支持的品種作為對照藥，同名同方藥的上述要素應與對照藥一致。

2.不同生產企業相同品種的藥材基原、藥用部位、飲片炮製規格及炮製方法等內容可能存在差異，同名同方藥的上述要素應與對照藥一致。多基原的藥材應在對照藥的使用範圍內研究固定基原。

四、基本考慮

1.以下情形一般需要開展臨床研究及相應的非臨床安全性評價：

（1）申請人不能提供對照藥有效性、安全性證據的；

（2）申請人提供的有效性、安全性證據不充分的；

（3）同名同方藥的藥用物質基礎或吸收、利用與對照藥相比發生明顯改變的；

（4）難以評估同名同方藥的藥用物質基礎或吸收、利用與對照藥一致性的。

2.同時滿足以下條件，一般無需進行藥理毒理和臨床研究：

（1）對照藥采用傳統工藝的，同名同方藥的工藝、輔料與對照藥相同，或經研究評估不引起藥用物質基礎或藥物吸收、利用明顯改變；

（2）對照藥有充分的有效性和安全性證據，對照藥功能主治規範合理。3.其他不屬於以上情形的，視具體情況而定。

五、藥學研究同名同方藥的通用名稱、處方、劑型及日用飲片量應與對照藥相同，質量可控性應不低於對照藥。同名同方藥的藥學研究應加強藥材、飲片、中間體、製劑等全過程的質量控製，工藝、質量標準、穩定性等研究應符合現行技術要求。

1.處方藥味處方藥味包括飲片、提取物等。同名同方藥的處方組成及用量（包括藥材基原、藥用部位、飲片炮製規格及炮製方法等）應與對照藥一致。多基原的藥材應在對照藥的使用範圍內研究固定基原。應研究固定藥材產地。明確詳細的炮製工藝路線和關鍵工藝參數。藥材/飲片應符合國家藥品標準、藥品注冊標準以及省、自治區、直轄市藥材標準和/或炮製規範等，若不能滿足質量控製需要的，應研究完善其質量標準。所用提取物應符合相應製劑要求和國家相關規定。外購提取物應明確其相關批準（備案）情況、製備方法及生產商/供應商等信息。應保障藥材資源的可持續利用。

2.製備工藝如果同名同方藥與對照藥的工藝路線一致，應研究明確前處理、提取純化、濃縮幹燥、製劑成型等工藝參數，工藝參數發生變化的，可參照《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則（試行）》進行評估。

如果生產工藝發生明顯改變或難以評估的，應參照《中藥複方製劑生產工藝研究技術指導原則（試行）》開展生產工藝研究。輔料應符合藥用輔料管理的相關規定和要求。若輔料與對照藥所使用的不同，應進行研究。同名同方藥應與對照藥進行質量對比研究，評價指標一般包括但不限於浸出物、指紋圖譜（特征圖譜）以及多種成份含量等。根據確定的製備工藝完成不少於3批商業規模生產工藝驗證。

3.質量研究與質量標準同名同方藥應加強藥材、飲片、中間體、製劑等質量研究，應特別關注與安全性有關的質量控製研究。對於含大毒（劇毒）藥味或現代研究發現有嚴重毒性的藥味，應對相關毒性成份進行質量控製。參考同處方不同劑型品種質量標準的質量控製項目，參照中藥新藥質量研究及質量標準研究相關技術指導原則研究製定質量標準，保證同名同方藥質量可控性不低於同名同方已上市中藥。

4.穩定性研究參照相關指導原則開展穩定性研究，選擇能靈敏反映藥品穩定性的質量指標進行評價，根據穩定性研究結果，確定貯藏條件、有效期及包裝材料。直接接觸藥品的包裝材料/容器應符合藥包材管理的相關規定和要求。       

 六、藥理毒理研究根據對照藥的安全性信息、同名同方藥的藥用物質基礎或吸收、利用變化等情況，進行相應的毒理研究。

1.如對照藥上市前及上市後均未進行相關的毒理研究，且在應用過程中存在安全性擔憂的，應進行毒理試驗。

2.如同名同方藥的藥用物質基礎或吸收、利用與對照藥相比發生明顯改變，或難以評估的，需進行毒理試驗。

3.根據具體情況，確定所需要進行的毒理試驗項目。對於中藥複方製劑，毒理試驗項目一般包括單次給藥毒性試驗、重複給藥毒性試驗，必要時根據具體情況進行其他毒理試驗。對於非口服給藥途徑的同名同方藥，根據給藥途徑及製劑特點提供相應的製劑安全性試驗資料。

七、臨床研究

1.開展臨床研究的一般考慮存在以下情形時，需結合臨床試驗確定同名同方藥的功能主治、用法用量以及臨床用藥的安全性內容：

（1）若同名同方藥的藥用物質基礎或吸收、利用與對照藥相比未發生明顯改變，但未能提供對照藥充分的有效性、安全性證據，需結合現行技術要求開展三臂試驗設計的確證性臨床試驗，驗證同名同方藥的有效性和安全性，且其有效性、安全性不低於對照藥。

（2）若同名同方藥的藥用物質基礎或吸收、利用與對照藥相比發生明顯改變的，或難以評估同名同方藥的藥用物質基礎或吸收、利用與對照藥一致性的，則需按創新藥要求，結合現行技術要求開展探索性及確證性臨床試驗。若能提供對照藥充分的有效性、安全性證據，臨床試驗需驗證其有效性和安全性不低於對照藥；若不能提供對照藥充分有效性、安全性證據，需結合現行技術要求開展三臂試驗設計臨床試驗，驗證同名同方藥的有效性和安全性，且有效性和安全性不低於對照藥。開展臨床研究時，原則上需對對照藥的所有功能主治進行驗證；若對照藥功能主治因特殊原因不能全部進行驗證，僅針對其功能主治範圍內的部分主治病證進行臨床驗證，應充分說明原因以及選擇依據，上述情況的同名同方藥功能主治的表述應根據臨床試驗提供的證據來確定。

2.說明書撰寫一般考慮說明書撰寫應符合相關規定。

對於【功能主治】【用法用量】的確定，無需開展臨床試驗的同名同方藥，應與所選對照藥說明書保持一致；開展臨床試驗的，需根據臨床試驗結果確定相應內容，並視情況在說明書【臨床試驗】項增加相應內容。對於“警示語”、【不良反應】【禁忌】【注意事項】等安全性相關項的表述，還應考慮除對照藥以外的其他已上市同品種說明書相關項內容及工藝情況，規範表述。開展了臨床試驗的，需根據臨床試驗結果增加相應內容。