《已發布化學仿製藥參比製劑調整程序》

（征求意見稿）

為規範化學仿製藥參比製劑遴選工作，實現參比製劑動態管理，發揮好參比製劑在仿製藥研究中的標杆作用，促進仿製藥高質量發展，特製定本程序。

一、調整情形符合以下情形之一的，屬於本程序調整範圍。

（一）經國家藥監局審核評估藥品安全性、有效性及質量可控性存在風險，注銷、撤銷批準文號或停止上市銷售的藥品。

（二）基於科學研究進展，不符合現行《中國藥典》要求或現行審評技術要求的藥品。

（三）經核實存在提供虛假信息獲得參比製劑地位或已發布參比製劑存在質量可控性問題等情況的藥品。

二、調整申請的提出企業、行業協會及藥審中心根據以上調整情形，可對國家藥監局已發布的參比製劑提出參比製劑調整申請。

三、調整程序

（一）藥審中心初步審核藥審中心對參比製劑調整申請進行初步審核，形成初步審核意見提交專家委員會審議。

（二）專家審議藥審中心組織專家委員會對調整申請進行審議，審議意見分為同意、不同意和再議。專家就審議意見進行投票，審議結果按半數以上的專家意見為準，如審議結果均未超過半數，則按再議處理。

（三）公示和異議處理藥審中心在收到申請後60個工作日內對外公示審議結果，公示期為10個工作日。對收到的異議，按照以下方式處理：1.對專家會已充分研究，並有明確審議結論，無新證據的異議意見，維持原審議結論，不再組織進一步審議。2.對經藥審中心初步審核，有新證據，需進一步研究的異議意見，藥審中心再次組織專家委員會審議，原則上應邀請該品種的利益相關方參加會議。

（四）審核發布經以上程序，公示無異議的審議意見，或經連續兩次專家會審議，審議意見一致的，報國家藥監局審核發布。

《藥物臨床試驗期間方案變更技術指導原則》

一、概述

藥物臨床試驗期間方案變更是指藥物臨床試驗獲準開展並開始實施後，因各種原因,需要對藥品審評機構已認可的臨床試驗方案內容進行修改或完善。

申辦者應承擔臨床試驗方案變更的主體責任，全麵、深入評估臨床試驗期間方案變更的必要性和科學合理性，評估方案變更對受試者安全的影響。

為指導申辦者更好地開展臨床試驗期間方案變更的安全性評估及相關工作，降低臨床試驗風險，保護受試者安全，製定了本指導原則。

本指導原則適用於與注冊相關的中藥、化藥、生物製品以及疫苗相關的臨床試驗方案變更。本指導原則不適用於改變劑型、給藥途徑、適應症以及增加與其他藥物聯合用藥。

二、一般情形與評估要點

（一）一般情形

藥物臨床試驗開始實施後，因各種原因，可能出現需要變更臨床試驗方案中相關內容的情形。主要包括以下幾方麵：

1．臨床試驗期間，發現藥物新的安全性問題或潛在安全風險，如臨床或非臨床研究中新的安全性數據與信息等，需要及時對臨床試驗安全性研究相關內容進行修改或完善；

2．臨床試驗期間，需要對臨床試驗有效性研究相關內容進行修改或完善；

3．臨床試驗期間，為使臨床試驗實施過程更便捷和高效，需要修改試驗方案中相關內容；

4．其他，不涉及試驗方案設計的變化，如變更聯係人、聯係方式等。

（二） 評估要點

藥物臨床試驗期間，在方案變更前，除上述一般考慮因素外，還需全麵、深入評估方案變更的必要性和科學合理性。應結合非臨床安全性、有效性研究、藥學工藝、質量標準、穩定性研究等，以及臨床試驗的不同階段和性質，如首次人體試驗、探索性試驗、確證性試驗等，對方案變更後臨床試驗的整體設計、實施、預期有效性結果、統計分析、風險控製、風險-受益權衡等重新進行全麵、深入評估，評估要點包括：

1. 臨床試驗受試者的安全風險；

2. 臨床試驗科學性；

3. 臨床試驗規範性和數據可靠性。

三、變更分類

根據臨床試驗方案變更對受試者安全風險、試驗科學性、規範性以及數據可靠性的影響程度大小，尤其是可能產生不利影響，如增加受試者安全風險、降低臨床試驗科學性、規範性及試驗數據可靠性等，將臨床試驗期間方案變更分為實質性變更和非實質性變更。

（一）實質性變更

實質性變更是指對臨床試驗受試者的安全性、試驗的科學性和規範性、試驗數據的可靠性具有明顯影響的變更。

常見實質性變更舉例如下：

1. 變更主要目的；

2. 變更主要指標或對試驗安全性、科學性有重要影響的次要指標；

3. 變更主要指標、重要次要指標的測定方法；

4. 變更試驗藥物，指重大或中等的藥學工藝變更後可能導致試驗藥物物質基礎的改變；

5. 變更給藥劑量；

6. 變更給藥方案，如給藥時間、間隔時間、給藥周期等；

7. 變更、增加或刪除對照組/對照藥物（包括安慰劑）；

8. 變更可能對試驗科學性、安全性有重要影響的納入標準或排除標準，如明顯改變受試人群特征等；

9. 減少安全性指標或訪視次數或縮短隨訪時間；

10. 變更可能對試驗安全性、科學性有重要影響的診斷、治療方法或程序；

11. 變更可能對試驗安全性、科學性有重要影響的基礎治療；

12. 變更聯合用藥；

13. 變更試驗結束的定義/標準，如暫停試驗標準、終止試驗標準或停藥標準等；

14. 變更主要指標或重要次要指標的統計分析方法；

15. 撤銷數據安全監察委員會；

16. 其他。

（二）非實質性變更

非實質性變更是指對臨床試驗受試者的安全性、試驗的科學性、完整性、規範性，試驗數據的可靠性不會產生明顯影響的變更。

常見非實質性變更舉例如下：

1. 文字打印錯誤；

2. 變更申辦方聯係人、聯係方式等；

3. 變更臨床研究機構、研究者、聯係方式等；

4. 變更合同研究組織、聯係人、聯係方式等；

5. 變更樣本檢測、統計分析、數據管理等相關方、聯係人、聯係方式等；

6. 變更試驗藥物或對照藥物批號；

7. 受試者總體數量不變，參加機構之間的受試者數量適當調整；

8. 記錄試驗數據的文件格式或內容的適當調整；

9. 基於預防目的而不是緊急風險控製情況下增加安全性檢測指標或訪視次數；

10. 增加試驗參加機構；

11. 其他。

四、安全風險評估

臨床試驗方案變更實施前，申辦者應先對受試者的安全風險，以及變更試驗方案的科學性、規範性等進行全麵、深入的研究與評估，科學合理地判斷方案變更的性質，區分實質性變更或非實質性變更。

對於實質性變更，需進一步評估是否會增加臨床試驗受試者的安全風險。

對變更後受試者安全風險的評估，應重點圍繞受試人群特征及範圍、試驗藥物給藥方案、藥物暴露程度、安全劑量範圍、非臨床安全性研究及已知的臨床安全性研究結果對目前安全性研究設計的支持程度等進行深入分析，評估方案變更後臨床試驗受試者風險是否增大或出現新的風險。在此基礎上，結合非臨床有效性研究及已知的臨床有效性研究結果，進一步評估受試者預期獲益-風險。

舉例如下：

增加給藥劑量或延長給藥時間，並且超出了非臨床安全性研究結果和/或已知臨床安全性研究結果提示的安全窗，將可能導致受試者安全風險明顯增加。

刪除排除標準中“肝、腎功能異常者”，但非臨床安全性研究結果提示本品具有明顯的腎毒性，綜合評估後認為，變更方案後的臨床試驗安全風險明顯增加；

修訂入組標準，將病情程度由“重度”修改為“輕度”，但非臨床安全性研究結果和/或已知臨床安全性研究結果提示本品有較大毒性反應，變更後預期風險大於獲益。

本指導原則中無法列舉試驗方案變更中安全風險評估的所有情形。申辦者應結合具體情況，開展全麵深入地分析和研究，科學合理地評估臨床試驗期間方案變更對於受試者安全風險的影響。

五、倫理審查

對藥物臨床試驗期間方案變更，申辦者在開展風險評估後，應嚴格遵守倫理審查的相關規定和要求，根據倫理委員會的審查意見，進一步加強臨床試驗期間方案變更的風險控製，切實保護好臨床試驗受試者安全。

六、溝通交流

對於本指導原則中未涵蓋的複雜的或疑難方案變更情形，申辦者在開展風險評估的基礎上，可按照《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》相關規定，向藥品審評中心提出相應類別的溝通交流申請。

七、變更程序及資料要求    

(一)方案變更實施前，申辦者應根據變更的不同性質及對受試者安全風險的影響，按照以下程序開展工作：

1、對可能增加受試者安全風險的實質性變更，應按照《藥品注冊管理辦法》等相關法規要求，提出補充申請；

2、對其他的實質性變更，可按照《藥品注冊管理辦法》等相關法規要求，直接實施；必要時，尤其是對於確證性臨床試驗，可向藥審中心提出溝通交流申請；

3、非實質性變更，可按照《藥品注冊管理辦法》等相關法規要求，直接實施。

（二）方案變更實施後，申辦者還需要按照相關要求在藥物臨床試驗登記與信息公示平台更新信息。

（三）方案變更實施後，申辦者還應按照相關要求在《研發期間安全性更新報告》（DSUR）中彙總報告。

（四）申辦者向藥品審評機構提出補充申請或溝通交流申請時，至少應提供以下技術資料：

1．詳細說明變更的具體內容。提供變更前、後的臨床試驗方案及變更事項列表對比；

2．詳細說明變更的必要性、科學合理性以及受試者安全風險控製等相關的依據並提供相關研究資料。

3．提供方案變更前、後的知情同意書、研究者手冊。

4．提供臨床試驗綜述資料、藥理毒理綜述資料、藥學綜述資料。

5. 必要時，還應提供非臨床、藥學等相關研究資料。